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201. La introducción de un grupo ácido carboxílico en la posición C-3 de las 1,4-benzodiazepinas conduce a derivados:
1. Con mayor actividad ansiolítica.
2. Inactivos.
3. Hidrosolubles.
4. Con más efectos secundarios

En esta pregunta han dado por correcta la 3 pero, como hablan del clorazepato, que es un profármaco, la 2 no podría considerarse correcta también?

Estás tocando el carbono de la posición 3, es como las LOT, aumentas la hidrosolubilidad para que pueda eliminarse más fácilmente y sean activas ya

Brunton LL et al. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.
Capítulo: Benzodiazepines, Barbiturates, and Other Sedative-Hypnotics

En varios archivos aparece que es inactivo e hidrosoluble

La presencia de un grupo hidroxilo en C-3 no inactiva las benzodiacepinas; en cambio, un grupo ácido carboxílico ionizable en esa posición, como ocurre en el clorazepato, impide la actividad central directa al no atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que se puede considerar inactivo hasta su metabolización [1,2]. El clorazepato actúa como profármaco, descomponiéndose tras la administración oral para formar principalmente N-desmetildiazepam (nordiazepam), metabolito activo que atraviesa la BHE y ejerce efecto ansiolítico/hipnótico [3–5]. Estudios farmacocinéticos han demostrado que el clorazepato inalterado no se detecta en el cerebro, mientras que sus metabolitos sí, evidenciando que la molécula original con –COOH no es responsable de la actividad clínica [3,4]. Este principio general se respalda en la evidencia científica reciente, donde se señala que compuestos que no alcanzan concentraciones efectivas en el SNC carecen de actividad central directa, aun cuando sus metabolitos sí sean activos [1,5], mostrando que la opción “inactivos” cuenta con fundamento farmacológico sólido.

1. Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. London: Elsevier; 2020. Chapter: Drugs affecting the central nervous system.

2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de clorazepato dipotásico. Madrid: AEMPS; última actualización disponible.

3. Frey HH, Scherkl R. Clorazepate: correlation between metabolism and anticonvulsant effect after intravenous administration in mice. Eur J Pharmacol. 1988;150(1–2):115–122.

4. Drugs.com. Clorazepate Monograph for Professionals. [Internet]. Disponible en: https://www.drugs.com/monograph/clorazepate.html

5. StatPearls Authors. Benzodiazepines. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 [actualizado recientemente]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470159/

6. LactMed [Internet]. Clorazepate. Bethesda (MD): National Library of Medicine; 2024. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501210/

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